Equipe 2 : Facteurs neurotrophiques et différenciation neuronale

Responsable: Dr David Vaudry, CR1 Inserm 

Dans les pays industrialisés, les AVC représentent la troisième cause de mortalité après les maladies cardio-vasculaires et le cancer. L'AVC est également la première cause de handicap acquis chez l'adulte. Les principaux troubles neurologiques observés chez les patients ayant subi un ACV résultent de la perte neuronale massive. Aujourd'hui, le seul médicament approuvé pour le traitement des AVC aux États-Unis et en Europe est l'activateur tissulaire recombinant du plasminogène (rtPA, Actilyse) utilisé comme agent thrombolytique. Néanmoins, l'utilisation du rtPA est limitée à une fenêtre de temps de 3 heures suivant l'apparition des symptômes en raison des risques liés à l'hémorragie et la neurotoxicité. Le PACAP (polypeptide activant l'adénylate cyclase) est un peptide de 38 acides aminés qui a permis de réduire fortement le volume de l'infarctus, même lorsqu'il est délivré pendant plusieurs heures après l'ischémie. Toutefois, en raison de sa structure et de sa demi-vie courte, le PACAP ne peut être utilisé à des fins cliniques. Néanmoins, les forts effets neuroprotecteurs du PACAP suggèrent que des composés dérivés présentant une stabilité accrue et une meilleure spécificité pour le récepteur PAC1 pourraient représenter des agents thérapeutiques précieux pour le traitement de l'AVC en combinaison avec le rtPA. Pour tester cette hypothèse, nous développons actuellement des analogues du PACAP, qui seront ensuite caractérisés à la fois in vitro et in vivo. Les médicaments thrombolytiques ne peuvent être administrés qu'au cours des premières heures après l'AVC et leur efficacité reste limitée. Par conséquent, outre le traitement de la phase aiguë, nous allons explorer des thérapies de remplacement cellulaire. Cette approche comprend l'utilisation de cellules souches génétiquement modifiées exprimant le PACAP de façon inductible, ainsi que l'identification de nouveaux facteurs favorisant la neurogenèse de cellules souches endogènes dans le cerveau adulte. Nous étudions si les cellules souches exprimant le PACAP, une fois injectées dans le cerveau des souris soumises à l'ischémie, peuvent se différencier en neurones, réduire l'inflammation et exercer un effet neuroprotecteur paracrine sur les cellules environnantes. Nous allons également étudier si d’autres peptides produits par le cerveau peuvent après une ischémie favoriser la prolifération, la migration, la différenciation ou la survie des CSE ou des cellules souches neuronales endogènes adultes.
Au cours du développement, un déficit d’oxygénation du cerveau ou une exposition à l’alcool peuvent conduire à des dommages tissulaires. Dans ce contexte, nous étudions les altérations au niveau du cervelet et nous analyserons les mécanismes impliqués. Plus précisément, nous allons  rechercher les peptides pouvant réguler la prolifération, la migration, la différenciation et la survie des neurones progéniteurs. Le but ultime du projet est de produire des informations qui permettront d'élaborer de nouvelles stratégies pour le traitement de patients ayant subi un AVC ou souffrant d’altérations neurodéveloppementales.