Equipe 4 : Physiopathologie des tumeurs prostatiques et corticosurrénaliennes

Responsable: Pr Hervé Lefebvre, PUPH 

L'objectif général de notre étude est d'étudier la différenciation neuroendocrine et les communications autocrines/paracrines des cancers hormono-dépendants, tels que le cancer de la prostate et les tumeurs corticosurrénaliennes responsables de l'hypersécrétion de stéroïdes. Le cancer de la prostate (CaP) est la deuxième cause de décès par cancer chez les hommes. Plus précisément, la maladie évolue souvent vers un état hormono-indépendant (HI) lié à un mauvais pronostic. Les mécanismes impliqués dans l'évolution du CaP vers un état HI demeurent flous, mais on soupçonne une implication de la différenciation neuroendocrine qui accompagne l'état HI dans la virulence de la tumeur. Les neuropeptides sécrétés par les cellules neuroendocrines (NE) présentes dans la tumeur ainsi que la surexpression de plusieurs RCPG suggèrent notamment que les neuropeptides et leurs récepteurs jouent un rôle clé dans le développement du CaP.
Notre projet vise à identifier les nouveaux neuropeptides produits par les cellules NE et leurs récepteurs dans le CaP HI, ainsi qu’à déterminer leur rôle dans la progression de la tumeur. Dans cet objectif, nous proposons dans un premier temps de prélever le neuropeptide des tumeurs de la prostate HI. Cette démarche devrait nous fournir une description détaillée des nouveaux neuropeptides produits en abondance par les cellules NE présentes dans le CaP HI. Dans une deuxième étape, nous identifierons les ligands endogènes de trois RCPG orphelins signalés comme étant surexprimés dans le CaP HI, à savoir le PSGR, le PSGR2 et le BTR. Les neuropeptides potentiels, les ligands de ces trois récepteurs, seront recherchés dans la bibliothèque de neuropeptides caractérisés lors de l'analyse neuropeptidique et via une approche de pharmacologie inverse. Enfin, nous étudierons le rôle des trois RCPG appariés dans le développement du CaP HI, notamment en termes de différenciation neuroendocrine, de croissance et de leur caractère invasif.
Nous avons déjà montré que l'activité sécrétoire des néoplasmes corticosurrénaux bénins responsables de l'hypersécrétion de corticoïdes est contrôlée par des facteurs paracrines, et leurs récepteurs exprimés de façon aberrante, ce qui reflète probablement une différenciation neuroendocrine anormale des tissus. Nous avons notamment observé la présence d'ACTH dans une sous-population de cellules stéroïdogènes dans l’hyperplasie macronodulaire des surrénales, ce qui entraîne le syndrome de Cushing. L’objectif de notre projet est à présent d'examiner la capacité des tissus hyperplasiques des surrénales à synthétiser et à libérer l'ACTH dans une grande série de lésions des surrénales par immunohistochimie et périfusion et par des études de cultures cellulaires. Le rôle putatif de l’ACTH intra-surrénal dans le contrôle de la production de cortisol sera également étudié. L'apparition d'ACTH dans l’hyperplasie peut également être considérée comme un élément de différenciation gonadique, dans la mesure où le peptide est physiologiquement détecté dans les cellules gonadiques stéroïdogènes. Une étape ultérieure du projet consistera par conséquent à caractériser le phénotype neuroendocrine des cellules corticosurrénales semblables aux cellules gonadiques dans les tissus AIMAH. L’expression des marqueurs gonadiques des cellules corticosurrénales testées positives à l’ACTH sera étudiée par immunohistochimie ainsi qu’à l’aide d’approches RT-PCR en temps réel. Le rôle des facteurs de régulation neuroendocrinienne, p.ex. la sérotonine (5-HT), l'arginine vasopressine (AVP) et l'ACTH, dans la physiopathologie de l'hyperplasie micronodulaire des surrénales sera également évaluée à l’aide des mêmes approches expérimentales. Enfin, nous examinerons le rôle des récepteurs 5-HT et de la communication intercellulaire dans la physiopathologie des adénomes producteurs d'aldostérone (APA). Dans la glande surrénale normale, la 5-HT est exclusivement libérée par les mastocytes, tandis que l'amine est détectée à la fois dans les mastocytes et certaines cellules stéroïdogènes des tissus APA. Notre objectif est de caractériser les mastocytes présents dans la glande surrénale normale et dans les tissus APA, ainsi que d'étudier l'influence des mastocytes sur les activités stéroïdogènes et mitogènes des cellules APA. La caractérisation des mastocytes dans les tissus corticosurrénaux et APA normaux sera effectuée par études immunohistochimiques avec des anticorps contre la chymase, la tryptase et la 5-HT. L'influence des mastocytes sur les activités stéroïdogène et mitogène de la zone glomérulée sera étudiée à l’aide de co-cultures de mastocytes surrénales ou d’une lignée cellulaire de mastocytes de souris contenant des cellules corticosurrénales humaines ou bovines productrices d’aldostérone. Nous avons la conviction que notre projet de recherche apportera de nouvelles connaissances pour la compréhension de la physiopathologie du cancer de la prostate neuro-endocrinien et des troubles primaires de l'hypersécrétion corticosurrénalienne. Nous espérons également que nos études permettront d'identifier des cibles potentielles pour des traitements pharmacologiques efficaces de ces maladies.